作者 | Self Renew

 

     鸿运华宁目前有2个抗体分子（3个适应症）进入临床阶段，其中GMA301是靶向内皮素受体ETa的单克隆抗体，用于肺动脉高压（PAH）的治疗。

 

     肺动脉高压

     按照美国国家罕见病组织（NORD）的定义，肺动脉高压是一种以肺动脉血压明显升高为特征的罕见的、渐进性的疾病。肺动脉高压既可以作为一种罕见病独立存在，如特发性或遗传性的肺动脉高压，同时也可以与先天性心脏病、结缔组织病（硬皮病、红斑狼疮等）、睡眠呼吸障碍、肺血栓栓塞、慢性阻塞性肺病、艾滋病等多种疾病密切相关。

 

     肺动脉高压的致病原因人们尚不完全清楚。根据第四届世界PAH研讨会的分类，肺动脉高压按照诱因可分为以下5类：特发性、遗传性、药物或毒性物质引起的肺动脉高压，左心疾病引起的肺动脉高压，肺间质疾病及低氧引起的肺动脉高压，慢性血栓栓塞引起的肺动脉高压，以及病因不明或多病因性的肺动脉高压。因为长期缺氧导致手指和嘴唇呈现蓝紫色，“蓝嘴唇”成为肺血管病肺动脉高压患者的代称。为纪念一名因食用有毒菜籽油导致患肺动脉高压去世的儿童患者，自2012年起，将每年的5月5日定为世界肺动脉高压日。

 

     肺动脉高压因其起病隐匿，患者就诊时多已处于肺动脉高压心功能的Ⅲ～Ⅳ级。据肺动脉高压公益组织爱稀客对全国3000余名肺动脉高压患者的统计，近90%的人经历过误诊或漏诊，且常常需要2～3年、看3～5个医生才能最终明确诊断。肺动脉高压的伴随症状通常包括呼吸短促（特别是在运动时）、胸部疼痛、间断性的昏厥等，患者多为20-40岁的年轻女性，心脏却像70岁老人，不宜重体力劳动、不能唱歌、不能爬楼、不能奔跑，连系鞋带这样的小事也随时可能猝死。

 

     随着病情的延续，肺动脉持续的高压会使得右心室向肺部的供血持续不畅，最终会导致右心室衰竭。心脏衰竭是肺动脉高压患者最常见的死亡原因。因其治疗难度大，药物敏感性低，心脏结构不可逆程度高，预后极差。以特发性肺动脉高压为例，如不加治疗，诊断明确后中位存活时间仅为2.8年，而重度肺动脉高压患者发生猝死的概率超过30％，很多国内外专家称之为“心血管领域的癌症”。因此，肺动脉高压患者需要趁早进行治疗，阻止或延缓病情的恶化。

 

     肺动脉高压已成为威胁人类健康的一个重要疾病，资料显示在全球范围内每年各类肺动脉高压发病率约为2.4~7.6/100万，患病率约为每百万人口15~26人[1]，已成为仅次于缺血性心脏病和高血压的第3位常见的心血管疾病。肺动脉高压在我国也拥有巨大的患病人群，据统计，我国至少有200万肺动脉高压患者，未及时得到外科或介入治疗的先天性心脏病是我国常见的导致肺动脉高压的原因之一[2]。因此，提高肺动脉高压防治水平是我国目前医学研究的重点。

 

     另外，由于遗传性的肺动脉高压的患病人数符合欧美对罕见病的定义（在美国，罕见病是指患病人群少于20万的疾病类型；在欧洲，罕见病是指患病率小于1/2000的疾病），因此肺动脉高压在欧美被列为罕见病。而在中国，肺动脉高压也有望被划入罕见病的类别。针对罕见病而开发的药物，在欧美可向药监部门申请孤儿药资格认定，通过资格认定的药物开发能够获得相关激励措施，如临床试验费用相关的税收抵免、临床试验设计中FDA的协助、FDA药政申报费（PDUFA费）减免，以及药物获批上市后的市场独占期等等；在国内，罕见病药物的开发也有希望获得优先审评资格和罕见病治疗相关的一系列支持。因此，治疗肺动脉高压的药物开发也拥有较好的政策环境。

 

     肺动脉高压的治疗方法

     目前尚未有根治肺动脉高压的方法，而药物治疗是肺动脉高压维持治疗的首选。已获FDA批准用于肺动脉高压治疗的药物均为血管舒张药物，按机理可分为钙离子通道阻滞剂、前列环素受体激动剂、5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制剂、内皮素受体抑制剂等。主流药物列表如下：

 

 

     钙离子通道阻滞剂通过舒张动脉的平滑肌，降低血压，适应症包括高血压、心绞痛等。这类药物是最早应用到肺动脉高压治疗的药物，在血管痉挛导致的肺动脉高压的治疗中被证明有效。之后，围绕前列环素受体通路、一氧化氮通路和内皮素受体通路这三条经典的信号通路的药物开发持续开展，前列环素受体激动剂、PDE5抑制剂和内皮素受体抑制剂逐渐成为主流。欧洲发布的《肺动脉高压诊断和治疗指南》建议依据WHO的肺动脉高压功能分级决定治疗策略。除了钙离子通道阻滞剂和其他的一般治疗或支持治疗外，二级患者推荐内皮素受体抑制剂或PDE5抑制剂的治疗，三级患者推荐内皮素受体抑制剂或PDE5抑制剂或前列环素类似物的治疗。从美国市场来看，内皮素受体抑制剂和前列环素（及其类似物）占据大部分市场份额，其中内皮素受体抑制剂占比约40%。

 

 

     近年来，内皮素受体抑制剂的开发尤其受到重视。内皮素受体（Endothelin receptors，ETR）有ETaR和ETbR二种，属于Ｇ蛋白偶联受体（GPCR）家族。ETaR活化后通过激活细胞膜上Na+/Ca2+交换系统和Na+/H+交换系统使胞内Ca2+浓度升高和肌纤维对Ca2+的敏感性增加，介导血管平滑肌细胞和心肌细胞收缩。因此，抑制内皮素受体ETaR的激活理论上能够有效地阻断由内皮素引起的血管压力增加，从而缓解肺动脉高压的症状，改善病人的运动能力和血液动力学。目前，针对ETa的已经商业化的小分子有：爱可泰隆公司的Bosentan，吉利德公司的Ambrisentan，以及爱可泰隆与日本新药合作开发的Macitentan。

 

     但是，这些小分子药物在实际使用中会带来诸多毒副作用，包括典型的肝毒性。如果能提高药物的靶向性，降低毒副作用，将更加有利于该疾病的治疗和管理。

 

     抗体药物由于其特异性好、毒副作用低、半衰期长等优点，已经在多种类型的疾病的治疗中被使用。针对肺动脉高压，我们也可以尝试开发针对ETaR靶点的抗体药物，改善患者的治疗质量。

 

     GMA301的开发过程

     GMA301就是由鸿运华宁自主研发的靶向ETaR的抗体药物[3]。首先构建针对ETaR的抗原，免疫成功后，分离小鼠脾脏细胞，制备杂交瘤细胞，并用全细胞ELISA的方法筛选阳性克隆；从得到的阳性克隆细胞中获取抗体序列，进行人源化改造，之后表达和纯化重组的抗体，用FACS实验（如下图A）和钙流实验（如下图B）分别对抗体的抗原结合特异性和功能进行检测。他们选择了A-1抗体进行后续开发。

 

 

     之后，他们用食蟹猴构建12%缺氧引起的肺动脉高压模型，用于抗体效果的检测。实验结果显示（如下图A），10mg/kg剂量的抗体A-1能够显著降低肺动脉收缩压，效果优于ETaR的小分子抑制剂Ambrisentan，且作用能够持续96个小时。同时，15mg/kg剂量的抗体GMA301能够显著降低肺动脉内膜增生以及平滑肌肥厚增殖（如下图B）。综上可见，GMA301除了通过降低肺动脉压改善患者的症状之外，还可以通过针对血管重塑过程的干预，重建肺血管结构和功能的完整性，有望进一步提高患者的生存质量和长期生存率，将肺动脉高压这个平均生存率不足3年的不治之症，转变成一个可以控制的慢性疾病。

 

 

     目前，针对GMA301项目的I期临床试验正在进行中，实验地点在澳大利亚。鸿运华宁也即将在中美两国同步递交国际多中心临床试验申请。

 

     对GMA301项目的前景展望

     从市场层面来看，GMA301未来有较大的放量空间。据咨询机构统计，2015年全球肺动脉高压的市场规模约50亿美元，且未来仍会有持续的增长。基于中国的人口基数，加之整体老龄化的趋势（肺部疾病、心血管疾病等老年病占据肺动脉高压病因的相当比重），再加之流行病学研究的逐步完善，患者的治疗率逐步提升，实际接受治疗的肺动脉高压的患者基数会有提高，也会更加精确。目前国内已上市的治疗肺动脉高压的药物有5个，3个为前列腺素类药物（伊洛前列腺素吸入溶液，曲前列尼尔注射液和贝前列素钠片），2个为内皮素受体抑制剂（波生坦片，安立生坦片），其中波生坦片和安立生坦片专治肺动脉高压。因此，对于单克隆抗体GMA301来说，如果它能够在临床试验中证明有更好的治疗效果、更低的毒副作用，并能够尽可能地扩展适应症，便有希望一定程度地取代现有市场，并跟随不断扩大的市场而不断放量。

    

  从政策层面来看，GMA301项目现已获得美国孤儿药资格认定，有望列入中国的罕见病用药目录。届时，GMA301将可以享受FDA颁布的孤儿药法案中的一系列政策优惠（如美国临床试验50%的课税津贴、约200万美元的PDUFA费免除、7年市场独占权等）以及中国的优先审评和罕见病用药支持。这将有助于GMA301的后期开发和市场开拓。

 

     愿GMA301的开发一切顺利，能够在未来给更多的患者带来更好的治疗选择。

 

参考资料

• Peacock AJ, Murphy NF,Mcmurray JJ, et al. An epidemiological study of pulmonary arterial hypertension［J］. Eur Respir J, 2007, 30(1): 104-9.

• 徐卓明. 小儿先天性心脏病相关性肺高压诊断和治疗（专家共识）［J］. 中华小儿外科杂志, 2011, 32(4): 306-18.

• 一种能与人内皮素受体特异性结合的抗体及其应用，201510867288.7，PCT/CN2016/090960