超越GLP-1RA：肠促胰岛素类药物的发展

今年6月4日，美国FDA批准诺和诺德（Novo Nordisk）公司开发的Wegovy（semaglutide，索玛鲁肽）注射液（每周一次，2.4 mg），配合减少热量摄入和加强锻炼，长期控制肥胖症或超重。这一皮下注射药物是自2014年以来，美国FDA批准的首款用于控制普通肥胖症或超重的新药，高剂量索玛鲁肽在此前进行的多项临床试验中，将患者的体重平均减轻15公斤以上。

01 肠促胰岛素分泌肽的发现

1986年诺克（Nauck）等人发现【1】，相比静脉输注葡萄糖，口服等量的葡萄糖让人体产生更多的胰岛素（图1），说明胃肠道里有某种物质能促进胰岛素的分泌，进一步的研究发现，它就是胰高血糖素样肽-1（GLP-1）。可是，天然的GLP-1在人体内的半衰期只有2分钟，它很容易被二肽基肽酶-IV（DPP-IV）切掉N端的二肽而失去活性，难以成药。

图1：口服比静脉输注葡萄糖让人体产生更多的胰岛素

02 日趋长效的GLP-1类似物

1992年，约翰·恩（John Eng）从希拉毒蜥毒液中发现了一种他命名为Exendin-4的激素【2】，虽然其序列与人体内的GLP-1只有57%的相似性，其生物学功能却与GLP-1 相似，且相对不容易被DPP-IV切割，可以在更长的时间里发挥作用。1996年Amylin公司从约翰·恩获得了专利，并于2005年4月29日，同礼来（Eli Lilly）共同推出了一种每日注射两次、名为Byetta的降糖新药。随后，Amylin公司利用微球缓释技术，又于2012年1月，在美国推出了首个每周注射一次的2型糖尿病治疗药物Bydureon，显著提高了糖尿病患者的依从性。

约翰·恩的另辟蹊径，启发了其他科学家们开始思考，是否还有其他的办法延长GLP-1的半衰期？诺和诺德推出了用长链脂肪酸修饰的GLP-1类似物利拉鲁肽，它的序列与人体GLP-1几乎一致，但容易受到攻击的N端，却被与脂肪酸结合的白蛋白所保护，因而延长了半衰期，并达到以每日注射一次而实现对血糖的平稳控制。

同一时期，还出现了GLP-1与蛋白质融合的新分子，比如人类基因组科学公司（HGS）的串联GLP-1和人白蛋白的融合（Albiglutide，中文名阿必鲁肽，商品名Tanzeum），以及礼来的GLP-1和人IgG4的Fc片段的融合（Dulaglutide，中文名度拉糖肽，商品名Trulicity）。借助于蛋白载体的保护，此类分子中的GLP-1在人体内的半衰期显著延长，也促成了阿必鲁肽和度拉糖肽一周一次的给药方式。度拉糖肽还在2020年成了糖尿病治疗药物的销售冠军，销售额甚至都超过了任何胰岛素单品。

诺和诺德则在利拉鲁肽的基础上继续优化和改进，形成了他们下一代产品，索玛鲁肽。他们在GLP-1的N端引入非天然氨基酸，进一步提高DPP IV蛋白酶的抗性。将长链脂肪酸由C16增加到C18，使索玛鲁肽和白蛋白的结合更强，从而被保护得更好，半衰期也更长。由此，诺和诺德也推出了自己的周制剂降糖新药。由于索玛鲁肽比度拉糖肽的半衰期更长，所以当病人体内的药物水平达到稳态时，其峰-谷之间的波动也会更小，而这一点也赋予了索玛鲁肽在疗效上超越度拉糖肽的机会。

图2：GLP-1RA药物的发展进程

肠促胰岛素类药物研发的另一途径在于找到一种抑制DPP-IV酶活性的药物，诺华于1998年发现了可以抑制DPP-IV活性的药物维格列汀，2006年10月，默沙东研发的口服药Januvia弯道超车，作为第一种DPP-IV抑制剂类药物在美国通过FDA许可。由于这一类药物只是最大程度地维持体内GLP-1的存量，而不像GLP-1RA，更多地输入GLP-1增量，降糖和减重幅度比后来的长效GLP-RA小。

03 多功能药物在糖尿病和肥胖领域的发展

行业内对具有双重活性多肽的关注是从天然的Oxyntomodulin开始的。Oxyntomodulin是由前胰高血糖素经可变剪接形成的一个胰高血糖素的异构体，它是由一个完整的胰高血糖素序列外加C-端的8个额外的氨基酸尾巴构成的（图3）。有意思的是这8个C-端的氨基酸尾巴形成了一个与GLP-1受体N-端结合的位点，正是由于这个结合位点的存在，把一个本不结合GLP-1受体的胰高血糖素变成了可以同时激活GLP-1受体和胰高血糖素受体的双重激动剂。有鉴于此，礼来公司经过一系列改造，构建了一个GLP-1受体和GIP受体的双重激动剂，并命名之为Tirzepatide。和天然的Oxytomodulin相比，Trizepatide最大的不同是它借用了Exenatide C端的10个氨基酸的序列而不是Oxytomodulin C端的序列，来形成一个GIP本身并不具备的GLP-1受体结合位点（图3）。今年的3月4日，礼来公布的III期临床数据显示，在15毫克、每周一次、连续给药40周的情况下，相比基线值，Tirzepatide平均降低HbA1c 2.46%，减少体重13.1%。此结果明显优于诺和诺德的索玛鲁肽 (1毫克、每周一次，HbA1c和体重分别降低1.86%和6.7%）。然而Tirzepatide也存在一些问题。第一，在现有剂量下，其胃肠道毒性明显偏高，实际应用时会是一个绕不过去的坎儿。另外，为什么一个GLP-1、GIP双激动剂在降糖和减肥两个方面都优于目前大家公认最优秀的GLP-1RA也是一个尚待解开的迷。毕竟GIP受体的敲除能减少脂肪在动物体内的积累【3】。

图3：多肽及GLP-1RA药物部分氨基酸残基序列比对

04 GLP-1类似物研发的新思考

GLP-1受体是开发糖尿病药物的优秀靶点，这一点毋庸置疑。目前全球开发GLP-1RA的重点都放在了延长药物的半衰期上，以期找到一个合适的剂量，在疗效和给药间隔方面找到最佳平衡，既能获得适当的疗效，又能确保患者用药的依从性。鸿运华宁（杭州）生物医药有限公司的科学家们经过认真思考，构建了全球首例GLP-1R抗体/GLP-1融合分子，格鲁塔株单抗。希望通过改变配体/受体相互作用，获得对GLP-1R具有偏好活性的GLP-1RA，从而降低其靶标毒性，提高耐受性。并且，通过GLP-1R抗体的引入，也希望能进一步延长GLP-1的半衰期，降低给药频率，提高病人依从性。格鲁塔株单抗是全球首例试图通过改善药物分子的靶标毒性进一步改善该类药物的疗效、耐受性和依从性的新药分子。随后进行的I期和II期临床试验表明，格鲁塔株单抗的确在同等条件下明显降低了患者的胃肠道反应。甚至在远高于1.5毫克或4.5毫克度拉糖肽的摩尔剂量下，40毫克格鲁塔株单抗引起的恶心、呕吐的比例都远低于前者。由此，格鲁塔株单抗在已经开始的III期临床试验中，不必像索马鲁肽和度拉糖肽那样，需要要求患者从低剂量开始，通过滴定才能最终过渡到最高治疗剂量，患者使用的便利性也会更好；每两周给一次药，在GLP-1RA药物中也是全球首次。鸿运华宁设计的下一代减肥药GMA106，同样也引入了GIP通路。和Tirzepatide相比，GMA106的最大不同在于它是由GLP-1R激动剂和GIP受体的抑制剂（GIP受体抑制性抗体）融合构成的。鸿运华宁的科学家们试图通过同时调节GLP-1R和GIPR两个受体介导的信号通路，协同抑制食欲，降低脂肪蓄积，改善胰岛素抵抗，从而找到一个更好的治疗肥胖、糖尿病和非酒精脂肪性肝炎的办法。在临床前8周肥胖猴模型的试验里，GMA106强烈抑制猴的摄食量，降低体重近20%。并在不减少单位体重肌肉含量的情况下，显著降低体脂含量。目前，GMA106项目即将在澳大利亚进行首次人体临床试验。

参考文献

1. Reduced incretin effect in type 2 (non-insulin-dependent) diabetes. M Nauck, F Stöckmann, R Ebert, W Creutzfeldt. Diabetologia (1986) 29(1):46-52.
2. Isolation and characterization of exendin-4, an exendin-3 analogue, from Heloderma suspectum venom. Further evidence for an exendin receptor on dispersed acini from guinea pig pancreas. J Eng, W A Kleinman, L Singh, G Singh, J P Raufman. J Biol Chem. (1992) 267:7402-5.
3. Inhibition of gastric inhibitory polypeptide signaling prevents obesity. K Miyawaki etc. (2002) Nature Medicine 8:738-42.
4. 各公司官网资料.