GLP-1：从糖尿病到更广阔的领域

来源：医药笔记

在糖尿病药物领域，百年来，胰岛素产品始终占领主要的地位，但胰岛素可能引起低血糖，甚至严重低血糖和死亡。因此，人们一直在不断寻找和探索治疗糖尿病的新药物。

GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）类药物相对胰岛素的各方面优势，俨然已成为目前最理想的降糖药，也是糖尿病药物市场最大的推动者。

2021年全球靶向GLP-1RA药物市场达到160亿美元，诺和诺德和礼来两家公司合计占比约95%左右。其中礼来的度拉糖肽销售额为65亿美元左右，诺和诺德的司美格鲁肽约为59亿美元，利拉鲁肽约为23亿美元，度拉糖肽和司美格鲁肽同时进入全球畅销药TOP20。

国内GLP-1市场

根据诺和诺德公司披露的数据，近年来，全球GLP-1RA市场的复合增长率高达35.7%，远高于糖尿病用药整体市场以及注射用降糖药细分市场的增长率。

GLP-1RA不只是在国际市场上大显身手，在国内市场上，进入医保后，销量也大幅增长。

度拉糖肽2020年的12月在中国进入医保后大幅降价，2021年在中国市场销售收入达1.17亿美元。

司美格鲁肽2021年4月在中国上市，12月被纳入医保，近半年的时间，在中国的销售额就达到4600万美元。

GLP-1RA到底是什么？

1985年，Schmidt等从肠黏膜中被分离提取出第二种肠促胰岛素，胰高血糖素样肽-1（GLP-1），GLP-1依赖于其受体——GLP-1R发挥作用。GLP-1会促进胰岛素的分泌，抑制胰高血糖素分泌（胰高血糖素会升高血糖），刺激胰岛β细胞释放更多胰岛素，产生降低血糖的作用。同时延缓胃排空的速度，使人不会感觉到饥饿，因此食欲就会下降，有利于控制体重。但天然GLP-1的一个很大的局限性就是，它在体内的半衰期特别短，分泌后2-3分钟，就会被二肽基肽酶（DPP4）降解，即使外源性给予的GLP-1，也同样很快会被DPP4降解。

基于此，人们开始从两个方面进行设计药物，希望把GLP-1改造成治疗糖尿病的药物。一方面通过DPP4酶抑制剂，降低GLP-1在体内的降解，从而达到降糖作用。另一方面，期望找到一类更长效的GLP-1类似物，可以提高体内GLP-1（类似物）的浓度和作用时间。

2005年，世界上第一款GLP-1类似物Exendin-4（Exenatide/ BYETTA/艾塞那肽）获得FDA批准用于2型糖尿病的辅助治疗，每天注射2针（BID）。Exendin-4来自于希拉毒蜥的毒液，能够刺激胰岛素的分泌，并且其降解速度比天然GLP-1慢。

自此，GLP-1RA赛道的竞争开始拉开帷幕，其中以诺和诺德和礼来之间的“竞赛”最为精彩，它们的产品在GLP-1RA领域也一直占领着绝对的优势。

2009年，诺和诺德的Liraglutide（1.2/1.8 mg）通过EMA批准，2010年1月获FDA批准，用于治疗2型糖尿病。Liraglutide除了优秀的降糖作用以外，还证明了其兼具心血管获益。作为第一个每天一次的注射型药物，它与生俱来的一个天然缺陷是——打针次数太多了。

礼来则解决了这一问题，它将GLP-1类似物（能够抵抗DPP-4降解）融合到IgG4-Fc上，得到Dulaglutide，2014年获得FDA批准，用于2型糖尿病患者，每周一次给药。

2017年诺和诺德在之前成功的基础上推出了重磅产品——司美格鲁肽，改进版的Liraglutide。基于司美格鲁肽在临床的优异表现——糖尿病人群中最佳的降糖效果，肥胖人群中优异的降体重效果，明确的心血管获益以及肾脏获益，人们一度认为司美格鲁肽是GLP-1RA赛道，甚至2型糖尿病赛道的终极产品。

2022年，礼来再度出击，首次开发出惊艳（？）的双靶点药物Tirzepatide。Tirzepatide可同时激活GLP-1和GIP受体。2022年5月13日，该药获得美国FDA批准上市。在SURPASS 系列 III 期临床中，Tirzepatide头对头击败了司美格鲁肽、甘精胰岛素、德谷胰岛素。挑战司美格鲁肽成功意味着新一轮革命即将掀起，双靶点类降糖药即将成为后续降糖领域的主要竞争者。

GLP-1RA强在哪？

自1922年人类使用动物胰岛素治疗糖尿病以来，在100年的时间里，全球共发现、发明了约九大类主要的糖尿病治疗药物：磺脲类、双胍类、α-糖苷酶抑制剂类、胰岛素类、噻唑烷二酮类（TZDs）、格列奈类、GLP-1RA类、DPP-IV抑制剂类、SGLT-2抑制剂类。

在这9类药物中，胰岛素历史最悠久，使用已近百年，但是它可能导致患者体重增加，并且有低血糖风险，注射给药频繁，市场规模近几年一直在下降。传统的口服药中，二甲双胍作为一款糖尿病初期首选产品，除了糖尿病初期可单用，一般会与其它糖尿病治疗药物联用；磺酰脲类药物、格列奈类都有低血糖和增重的不良反应；α-糖苷酶抑制剂降低糖化血红蛋白的幅度较小；TZDs有增重的副作用；SGLT2抑制剂容易导致泌尿系统感染。

GLP-1RA降低糖化血红蛋白水平在非胰岛素产品中表现极为亮眼，更长的半衰期使其可以实现一周，甚至更长时间给药一次。GLP-1的降糖作用是血糖依赖性的，因此发生低血糖的风险极低。不仅有与胰岛素类似降糖功效，还有食欲控制、减肥和心血管获益作用。这些益处，是胰岛素和绝大多数口服降糖药所不具备的。

从糖尿病到更广阔的领域

在临床上，GLP-1RA显示出了良好的减肥效果。2014年12月，FDA批准了首个GLP-1RA的减肥适应症，诺和诺德的利拉鲁肽。利拉鲁肽能够占得先机，正是凭借其较好的临床数据。根据三期临床数据，每天使用3毫克利拉鲁肽，坚持56周后，约62%的肥胖患者体重下降了5%，34%的患者体重下降幅度达到10%。

近年来，GLP-1受体靶点正在成为减肥药研发的主流方向。2021年6月，高剂量的司美格鲁肽（Wegovy）获得FDA批准，用于治疗超重或肥胖患者。该批准基于STEP 3期临床试验项目的结果，接受Wegovy治疗的临床试验肥胖症患者在68周内平均体重减轻17-18%。

上述两个产品在2021年贡献营收84亿丹麦克朗（约合12.83亿美元），同比增长近50%。

礼来的Tirzepatide数据显示，tirzepatide治疗组患者第72周时的减重效果均显著优于安慰剂对照组，平均减重最高达到22.5% (24kg)，而且15mg高剂量组有63%的患者减重达到20%以上。

除了肥胖症，多家药企还在开发多种适应症。以诺和诺德为例，司美格鲁肽探索的适应症包括降低心血管风险、NASH、CKD、阿尔茨海默症等。礼来Tirzepatide探索的新适应症包括NASH、HFpEF、睡眠呼吸暂停、CKD等。

鸿运华宁与GLP-1RA

鸿运华宁作为国内一家原创新药企业，在GLP-1RA领域也是早有布局，并且同时进行了迭代创新升级。

第一代产品是全球唯一的超长效GLP-1RA，适应症为2型糖尿病，两周给药一次，这极大增加了患者的依从性，目前该产品已经处于临床III期。

GMA102是鸿运华宁开发的全球第一个直接作用于GLP-1R的抗体类药物，也是唯一一个具有GLP-1R偏好性（Biased）的抗体新分子。与现有GLP-1RA类药物相比，该抗体分子安全窗较大，可实现较高的给药剂量，在安全性上占有明显的优势。在与度拉糖肽、司美格鲁肽相比，药效相当，副作用更小，并且不需要通过逐步增加剂量滴定来进行给药。

第二代产品GMA106，是由拮抗型的GIPR抗体与GLP-1分子构建成的融合蛋白。作为双靶点的新M-Body药物分子，一方面控制糖的代谢，调控血糖；另一方面，控制脂肪在体内的积累，所以它可以同时调控血糖和脂肪蓄积。该产品具有抗体药物半衰期长，用量小的特点，在有效性、长效性和安全性方面占有明显优势。对于肥胖、糖尿病和脂肪肝等疾病，预期会有更好的疗效。

在此基础上，又开发了第三代的产品，是一个多靶点多功能的候选分子。从控制脂肪增量以及除去脂肪存量两个方面来着手，旨在实现更好的减肥和治疗非酒精脂肪肝方面疾病的目标。

随着GLP-1RA类药物的继续深入研究和开发，其适应症也开始从糖尿病走向更广阔的领域，给患者带来了更便利的用药体验，以及降糖、减重、心血管受益等更多的健康改善，在未来我们期待GLP-1赛道的不断创新，能够给患者带来更多更好的药物，为人类健康助力！

参考资料：

1、《GLP-1的前世今生——追寻Best-in-Class GLP-1RA的爱恨情仇》，孙学锋，药时代，2021年。

2、《糖尿病药物百年变迁，下半场谁主沉浮？》，药渡，2021年。