资本看好GPCR靶点药物，GPCR迎来第二春？

来源：bioSeedin柏思荟（ID：bioSeedin) , 作者：小药

近日，一家名为Octant的公司宣布完成由知名风险投资公司Andreessen Horowitz领投的3000万美元A轮融资，以进一步通过其发现平台，开发靶向G蛋白偶联受体（GPCR）和其下游信号通路的药物，治疗复杂疾病。GPCR这个制药界的明星靶点再一次进入人们的视线，下面我们一起来梳理一下GPCR药物的开发现状和未来的发展趋势。

GPCR药物开发现状

GPCR与许多生理和病理疾病有关，包括糖尿病，肥胖症，癌症，阿尔茨海默氏病和许多其他疾病。由于GPCR在人体内表达的的广泛性和重要性，甚至在发现配体之前就已成为重要的药物靶标。GPCR近年来一直备受制药公司的青睐，截至2016年，共有1286种药物获得了FDA的批准，其中460种药物（36％）靶向GPCR（图1A）。目前，大多数药物靶向A类GPCR（94％），因为此类GPCR充当各种配体（例如小分子，肽和激素）的受体，所以该类GPCR是药物开发的最受欢迎目标，其次是B类（4％），以及C和F类（2％）。当前使用的药物最常靶向的受体是HRH1，DRD2，ACM1和ADA1A。这些受体各自占到了GPCR总药物靶标数量的5％以上（图1B）。从疾病适应症的角度来看，降压药，抗过敏药，镇痛药和精神分裂症药物属于其中开发最多的药物。

图1：1942年至2016年间FDA批准的靶向G蛋白
偶联受体（GPCR）的药物的统计数据

在过去5年里，已经有41种靶向GPCRs的药物获得了FDA的批准，占到了同期批准药物总量的19%，2019年在口服的小分子药物中，32种中有7种是针对GPCRs的。每年都有一小部分靶向作用GPCRs的药物进入市场，比如2019年就有Ubrelvy (ubrogepant，CGRP受体拮抗剂)、Reyvow (lasmiditan，一种选择性5-HT1FR拮抗剂)、Wakix（pitolisant，选择性H3R拮抗剂），Nourianz（istradefylline，选择性A2AR拮抗剂）等药物进入市场。

近年来，多个医药研发公司也纷纷布局GPCR药物领域：

2018年5月9日，一家聚焦GPCR药物开发的初创公司——Escient Pharmaceuticals宣布获得4000万美元的A轮融资，此次Escient的投资方有The Column Group、5AM Ventures和Osage University Partners。该资金将用于开发针对各种适应症的新型G蛋白偶联受体（GPCRs）靶向药物。

2018年12月4日，Domain Therapeutics宣布与德国勃林格殷格翰公司达成了一项药物发现、协作和许可协议，合作标的为Domain公司中枢神经系统疾病（CNS）G蛋白偶联受体（GPCRs）平台。

2019年7月，罗氏的Genentech部门已同意向日本生物技术公司Sosei支付10亿美元以上的费用，合作开发靶向G蛋白偶联受体（GPCR）的新型药物，其中预付款为2600万美元，其余部分与各种研发和商业里程碑相关。紧接着8月，Sosei与武田药品工业 (Takeda Pharmaceutical) 签署了一项战略性多目标合作，共同开发GPCR的小分子药物与生物制剂，武田将支付高达2600万美元的预付款，里程碑付款可能超过12亿美元。

2019年10月15日，美国医药发现领域的领导者Mebias Discovery宣布已获得350万美元的融资，用于扩大其GPCR药物产品管线，该轮投资由Viva Biotech 和Sprout BioVentures领投。

GPCR抗体药物开发现状

Mogamulizumab是第一个获批上市靶向GPCR的单抗类药物。Mogamulizumab由日本协和发酵麒麟株式会社 (Kyowa Hakko Kirin) 研发，于2012年3月30日获得日本PMDA批准上市并在日本市场销售，商品名为Poteligeo®。Mogamulizumab是一种靶向于CC趋化因子受体4 (CCR4) 的人源化单克隆抗体，该药批准的适应症为CCR4阳性成人T细胞白血病、CCR阳性外周T细胞淋巴瘤和CCR4阳性皮肤T细胞淋巴瘤。

2018年先后有3个针对同一个GPCR靶点的药物获得FDA批准上市。诺华/安进的Erenumab是FDA批准的第一个预防性偏头痛治疗药物，2018年5月在美国获批上市，商品名为Aimovig；2018年9月梯瓦的Ajovy（fremanezumab）获FDA批准，紧接着在同一个月份礼来的Emgality（galcanezumab）获批。上述三款药物都属于靶向CGRP或者其受体的单克隆抗体。

除此之外，有多个药物正处于不同的研发阶段，部分列表如下：

国内开发GPCR抗体药物的主要有两家：

北京科信美德在研的REMD-477是针对胰高血糖素受体GCGR的抑制性抗体。通过抑制GCGR降低肝细胞上的胰高血糖素信号传导，进而抑制肝糖原降解和内源葡萄糖的从头合成途径。目前，该项目针对糖尿病适应症正处于二期临床研究阶段。

鸿运华宁（杭州）生物医药有限公司在研的有两个GPCR抗体药物，分别针对3个适应症。GMA102注射液（Glutazumab）是鸿运华宁自主研发的超长效GLP-1受体激动剂，由靶向GLP-1受体的人源化抗体与GLP-1片段融合而成，临床适应症为2型糖尿病 (GMA102) 和肥胖症 (GMA105) 。GMA301注射液（Getagozumab）是鸿运华宁自主研发的全世界首个靶向内皮素受体（ETa）的单克隆抗体药物，临床适应症为肺动脉高压。2017年获得美国FDA罕见病药物（孤儿药）资格认定。目前，该药物已同时获得中美的临床实验许可，将直接开展针对肺动脉高压患者的Ib期临床试验。

GPCR药物未来发展趋势

GPCR小分子药物的开发仍受到结构生物学的限制，过去5年中有许多新的GPCR药物进入市场，但这些药物都是在靶向GPCR的结构被公布后才发现的。因此，在考虑GPCR领域如何进化演变时，有关指导药物设计的结构生物学的突破性进展，将为后期药物的开发提供了必要的信息，未来研究人员对化合物的新型结合模式的理解或许还会为药物开发带来机会。在目前批准的GPCR药物中，大多数靶向传统的正构位点（orthosteric sites），这主要是因为正构位点通常是敞开的，并且位于细胞膜外的区域，这样有利于配体结合而不用渗透到细胞膜内。但是，由于不同的受体在正构位点包含高度保守的残基，导致相同的正构药物分子可以激活同类型的受体，较差的特异性会导致额外的毒副作用。但是，这些问题可以通过解构独特的变构受体位点（allosteric receptor sites），进而可以特异性地调节正构配体的活性。关于GPCRs结构的最新研究进展显示，除了与传统的正构位点结合外，配体还可以结合到偏远的变构位点，这为药物开发提供了许多新的发现机会。

日本生物技术公司Sosei的研发管线中有多个GPCR小分子的激活剂和抑制剂，其中有和AstraZeneca合作开发的腺苷A2a受体拮抗剂，目前处于临床2期阶段；与Allergan合作开发的毒蕈碱M1受体和毒蕈碱M4受体激动剂目前处于临床1期，其它还有一些处于临床前阶段的合作项目和自有项目。与AstraZeneca合作开发的腺苷A2a受体拮抗剂AZD4635在前期开展针对实体瘤病人的1期临床实验中，表现出良好的耐受性和初步的药效，后续的2期临床实验已经启动。

GPCR抗体相对于小分子具有独特的优势，抗体在体内的清除率更低，作用时间更长，相应的给药频率更低；抗体的选择性明显优于小分子；再者由于血脑屏障的阻隔，抗体药物无法进入中枢神经，因此对于在外周和中枢神经系统均有表达的GPCR，若只需针对外周的部分设计药物，则可以开发治疗性抗体，使药物主要分布在外周区域，降低对中枢神经系统的毒副作用。

此外，基于GPCR的抗体融合蛋白也将表现出其独有的优势。比如鸿运华宁（杭州）生物医药有限公司GMA102项目的Bibody就是GLP-1和GLP-1R单克隆抗体的融合蛋白，而GLP-1R的单克隆抗体会对GLP1的活性起到一个独特的协同作用，使抗体偶联的GLP-1表现出其它GLP-1类似物无法比拟的效果，GLP-1R的抑制剂exendin可以阻断dulaglutide的作用，但是却无法阻断GMA102的作用，这也与一般的GLP-1类似物药物作用方式有明显的区别。从临床数据来看，GMA102表现出明显优于现有GLP-1类似物药物的安全性。目前GMA102已计划在国内直接开展Ⅲ期临床实验，该试验将作为GMA102全球上市申请的关键性临床试验。

多特异性药物将引领制药工业的第四次革命浪潮，GPCR抗体药物必将表现出其独特的风采。

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